عوامل جهش

کندوکاو در داده‌ها¹: عوامل جهش

جهش‌ها -تغییر در توالی ژنتیکیِ DNA یا RNA- مادهٔ خامِ فرگشت هستند. انتخاب طبیعی، رانش ژن و دیگر فرایندهای فرگشتی روی تنوع ژنتیکی عمل می‌کنند -و آن تنوع ژنتیکی با جهش آغاز می‌شود. حتی اگر یک نوعِ ژنتیکی² از طریق مهاجرت وارد جمعیت شود، آن نوع در نهایت با یک جهش آغاز شده است. بنابراین فهمیدنِ اینکه جهش‌ها کجا، کی، چرا، چگونه و هر چند وقت یک‌بار رخ می‌دهند، کلیدِ درکِ چگونگیِ رخ دادنِ فرگشت است. امروزه، توالی‌یابیِ سریع و ارزانِ DNA به این معناست که زیست‌شناسان می‌توانند بیش از هر زمان دیگری از نزدیک فرایندِ جهش را بررسی کنند. آنچه می‌آموزند گاهی شگفت‌انگیز است.

در انسان‌ها، هر نوزاد حدود ۷۰ جهشِ کاملاً جدید یا «نوپدید³» دارد. جهش‌های نوپدید در سلول‌های تولیدمثلیِ والدین رخ می‌دهند و به فرزند منتقل می‌شوند. شواهد نشان می‌دهد که بیشترِ جهش‌های نوپدیدِ یک کودک از اسپرمی می‌آیند که در پدید آمدنِ او نقش داشته، و جهش‌های نسبتاً کمی از تخمک می‌آیند. زیست‌شناسان فکر می‌کردند این منطقی است. در انسان‌ها، از زمان بلوغ به بعد، سلول‌هایی که اسپرم تولید می‌کنند در سراسر دوران بزرگسالی تقسیم می‌شوند (و DNA خود را کپی می‌کنند) و تعداد بسیار زیادی اسپرم تولید می‌کنند. در مقابل، در فردی که تخمدان دارد، تمامِ کپی‌برداری‌های DNA که به تولید تخمک منجر می‌شود حتی پیش از تولدِ آن فرد کامل شده است.⁸ سلول‌هایی که اسپرم تولید می‌کنند به سادگی چرخه‌های بسیار بیشتری از همانندسازیِ DNA و تقسیم سلولی را نسبت به سلول‌های تولیدکنندهٔ تخمک پشت سر می‌گذارند.⁹ اگر بیشترِ جهش‌ها به این دلیل رخ دهند که سلول هنگام کپی کردنِ DNA خود خطا می‌کند و رشتهٔ DNA جدیدی می‌سازد که توالی‌اش کمی با نسخهٔ اصلی فرق دارد، آنگاه انتظار داریم اسپرم منشأ بیشترِ جهش‌های جدید باشد. آن همه تقسیم در سلول‌هایی که در نهایت به اسپرم منجر می‌شوند فرصت‌های زیادی برای رخ دادنِ خطاهای کپی‌برداری فراهم می‌کند.

زیست‌شناسان، فلیکس وو، آلوا استرند، لورا کاکس، کارول اوبر، جفری وال، پریا مورجانی و مالی پرژفورسکی⁴، در دانشگاه‌ها و مراکز پژوهشیِ مختلفی کار می‌کنند، ولی همهٔ آنها می‌خواستند بدانند: آیا واقعاً بیشترِ جهش‌های جدید در انسان‌ها ناشی از خطاهای کپی‌برداری هنگام تقسیم سلول‌ها هستند؟ شواهدی از پیش نشان داده بود که وقتی پای جهش‌های وراثت‌پذیر در میان است، خطاهای کپی‌برداری تمامِ ماجرا نیستند.

فرضیه

تیم پژوهشی تصمیم گرفت این فرضیه را بیازماید که بیشترِ جهش‌های نوپدید به دلیل خطاهای کپی‌برداری رخ می‌دهند. آنها بررسی کردند که چند درصد از جهش‌های جدیدِ یک نوزاد از DNAِ حمل‌شده توسط اسپرم می‌آید، در مقایسه با DNAِ حمل‌شده توسط تخمک؛ ما این را «سوگیریِ اسپرمی⁵» در جهش‌های جدید می‌نامیم. اگر جهش‌های جدید عمدتاً از خطاهای کپی‌برداری ناشی شوند، آنگاه تعداد جهش‌هایی که از تخمک می‌آیند نباید چندان تحت تاثیر سنِ فردِ دهندهٔ تخمک باشد (چون در نخستی‌ها، تمام کپی‌برداری‌های DNA که به تولید تخمک منجر می‌شود حتی پیش از تولدِ آن والدِ آینده رخ می‌دهد). با این حال، تعداد جهش‌هایی که از اسپرم می‌آیند باید با افزایش سنِ پدرِ ژنتیکی بیشتر شود (چون کپی‌برداری DNA و تقسیم‌های سلولیِ منتهی به اسپرم از بلوغ تا پایان بزرگسالی ادامه دارد). در مجموع، این یعنی اگر این فرضیه درست باشد، انتظار داریم گونه‌هایی که پدرانِ ژنتیکیِ جوان‌تری دارند (و فاصلهٔ کوتاه‌تری بین بلوغ و پدر شدن) نسبت به گونه‌هایی که پدرانِ ژنتیکیِ مسن‌تری دارند (و فاصلهٔ طولانی‌تری بین بلوغ و پدر شدن)، سوگیریِ اسپرمیِ کمتری در جهش‌های جدید نشان دهند.

داده‌ها

تیم تصمیم گرفت جهش‌ها در انسان را با جهش‌ها در بابونِ زیتونی⁶ (Papio anubis) مقایسه کند. این دو نخستی خویشاوندی نزدیکی دارند، ولی بابون‌های نر به طور میانگین در ۶ سالگی بالغ می‌شوند و در ۱۰ سالگی تولیدمثل می‌کنند، در حالی که انسان‌هایی که اسپرم تولید می‌کنند معمولاً حدود ۱۳ سالگی بالغ می‌شوند و به طور میانگین تا ۳۲ سالگی تولیدمثل نمی‌کنند. این یعنی سلول‌های تولیدکنندهٔ اسپرم در بابون، پیش از آنکه یک اسپرم به فرزندی منجر شود، حدود ۴ سال همانندسازیِ DNA و تقسیم سلولی را پشت سر می‌گذارند، در حالی که این مدت برای سلول‌های تولیدکنندهٔ اسپرم در انسان حدود ۱۹ سال است! این تفاوت بزرگی است که فرصت‌های بسیار بیشتری برای انباشتِ جهش‌های ناشی از خطاهای کپی‌برداریِ DNA در سلول‌های تولیدکنندهٔ اسپرمِ انسان، در مقایسه با بابون، فراهم می‌کند. برای جمع‌آوری داده دربارهٔ جهش‌ها، تیم ژنومِ سه نسل از سه خانوادهٔ مختلفِ انسانی (در مجموع ۲۶ نفر) و سه نسل از دو خانوادهٔ بابون (در مجموع ۲۹ بابون) را توالی‌یابی کرد.

آنها روی شمارشِ نقاط منتخبی از ژنوم تمرکز کردند که در آنها توالی DNA والدین یکسان بود، ولی توالی ژنتیکیِ فرزندشان با هر دو والد تفاوت داشت.¹⁰ تنها راهِ توضیحِ این نتیجه این است که یکی از والدین یک جهشِ کاملاً جدید به فرزند منتقل کرده باشد. سپس پژوهشگران از اطلاعاتِ توالیِ بیشتری استفاده کردند تا مشخص کنند کدام والد (مادر یا پدر) هر جهش را منتقل کرده است.¹¹ این چیزی است که یافتند:

در این نمودارها، هر فرزندی که جهش‌های جدیدی در او شناسایی شد با یک دایره و یک مثلث نمایش داده شده است. دایره نشان‌دهندهٔ تعداد جهش‌هایی است که از اسپرم آمده‌اند و مثلث نشان‌دهندهٔ تعداد جهش‌هایی که از تخمک آمده‌اند. خطوط، رابطهٔ کلی بین سن در زمان لقاح (روی محور x) و جهش‌ها (روی محور y) را نشان می‌دهند. سایهٔ اطراف این خطوطِ رگرسیون نشان‌دهندهٔ فاصله‌های اطمینانِ ۹۵٪ است.

بلافاصله می‌توانیم چند نکته را مشاهده کنیم. اول، دایره‌های آبی همیشه بالاتر از مثلث‌های قرمز قرار دارند، که نشان می‌دهد اسپرم‌ها جهش‌های بیشتری نسبت به تخمک‌ها منتقل می‌کنند. این دقیقاً همان چیزی است که بر اساس پژوهش‌های دیگر انتظار داریم. دوم، در انسان‌ها به نظر می‌رسد والدینِ ژنتیکیِ مسن‌تر جهش‌های بیشتری به فرزندان منتقل می‌کنند، همانطور که شیبِ رو به بالای خطوط رگرسیون نشان می‌دهد. در بابون‌ها، سنِ مادران با جهش‌های بیشتر همراه است (خط شیبِ رو به بالا دارد)، در حالی که خط رگرسیون برای پدران تقریباً صاف است -که نشان می‌دهد پدرانِ مسن‌تر جهش‌های بیشتری منتقل نمی‌کنند. این نتیجه با یافته‌های پیشین دربارهٔ جهش‌ها و سن در تضاد است. ولی اگر با دقت به داده‌های بابون‌های نر نگاه کنید، متوجه می‌شوید که فاصلهٔ اطمینانِ آبی از بقیه پهن‌تر است. این یعنی داده‌ها پراکندگی زیادی دارند، و تشخیص الگوها بدون یک نمونهٔ واقعاً بزرگ دشوار است. پس ممکن است پدرانِ بابون، مانند انسان‌ها، با افزایش سن جهش‌های بیشتری به فرزندانشان منتقل کنند، ولی داده‌های این آزمایش برای تشخیصِ این الگو کافی نبوده است.

پژوهشگران از داده‌هایشان برای محاسبهٔ نسبتِ جهش‌های جدیدی که از پدر آمده بودند (یعنی «پدری» بودند) استفاده کردند، همانطور که در نمودار زیر نشان داده شده است. خطوط عمودی فاصله‌های اطمینانِ ۹۵٪ را برای هر نقطه نشان می‌دهند. یک آزمون کای‌دو⁷ نشان داد که این دو مقدار تفاوت معناداری با هم ندارند (مقدار p برابر ۰٫۹۱ است). با وجود اینکه بابون‌ها هنگام تولیدمثل بسیار جوان‌تر از انسان‌ها بودند (و سلول‌های تولیدکنندهٔ اسپرمشان چرخه‌های بسیار کمتری از همانندسازی DNA و تقسیم سلولی را پشت سر گذاشته بودند)، میزانِ سوگیریِ اسپرمی در دو گونه مشابه است! این با انتظاری که از فرضیهٔ «بیشترِ جهش‌های جدید از خطاهای کپی‌برداری می‌آیند» داشتیم مطابقت ندارد.

اگر خطاهای کپی‌برداری نیستند، پس منشأ جهش‌های جدیدی که فرزندانِ نخستی‌ها با آنها متولد می‌شوند چیست؟ تیم پژوهشی گمان می‌کند که ترمیم‌های سرسریِ DNA نقش دارند. DNA، از جمله DNAِ درون اسپرم و تخمک، به آسانی آسیب می‌بیند. و وقتی آسیب می‌بیند، سلول تمام تلاشش را می‌کند تا رشته را به شکلی بی‌نقص دوباره سرهم کند. ولی گاهی به اشتباه یک حرفِ ژنتیکی را جایگزین حرفی دیگر می‌کند و یک جهش ایجاد می‌شود. این ایده که خطاها در ترمیم DNA منشأ مهمی برای جهش‌های مؤثر در فرگشت هستند با رشته‌های بسیاری از شواهد سازگار است -از جمله شواهدی که اینجا توصیف شد، مبنی بر اینکه تعداد جهش‌های جدید با افزایش سنِ هر دو والدِ ژنتیکی بیشتر می‌شود. به هر حال، ممکن است انتظار داشته باشیم احتمالِ آسیب DNA و ترمیمِ سرسری در طول زمان نسبتاً ثابت باشد؛ پس با پیرتر شدنِ سلول‌هایی که به تخمک و اسپرم منجر می‌شوند، انتظار داریم جهش‌های بیشتری در آنها انباشته شود، که به سلول‌های دختر و در نهایت به خودِ تخمک‌ها و اسپرم‌ها منتقل می‌شوند. ولی اینکه این فرایند دقیقاً چقدر اهمیت دارد، و اینکه چگونه ممکن است بین دو جنس و در گونه‌های مختلف متفاوت باشد، هنوز مشخص نشده است. به علاوه، این ایده که آسیب DNA و ترمیمِ ضعیف منشأ اصلیِ جهش‌های نوپدید هستند به ما کمک نمی‌کند بفهمیم چرا اصلاً سوگیریِ اسپرمی را مشاهده می‌کنیم. با پیشرفتِ بیشترِ تکنیک‌های ژنتیکی، زیست‌شناسانی مانند فلیکس، مالی و همکارانشان داده‌های بیشتری خواهند داشت تا فرایندهای منجر به جهش را دقیق‌تر بررسی کنند و تنوع ژنتیکی را تا منشأ اصلی‌اش ردیابی کنند.

قدم در راه علم

این تیم پژوهشی توسط فلیکس وو، دانشجوی تحصیلات تکمیلی در دانشگاه کلمبیا در نیویورک، و مالی پرژفورسکی، استادِ همان دانشگاه، هدایت می‌شد. مالی در یک شهر بزرگ بزرگ شد و بیشتر اوقات فراغتش را به خواندن رمان می‌گذراند. او هیچ علاقه‌ای به ریاضی یا علوم نداشت -کم‌علاقه‌ترین درسش در مدرسه زیست‌شناسی بود. ولی یک استادِ فوق‌العاده در دانشگاه او را به ریاضی علاقه‌مند کرد، و پس از چند شروعِ ناموفق، ژنتیک و زیست‌شناسیِ فرگشتی را کشف کرد.

منبع